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恐怖学習・消去学習

  • Orange Science
  • 6月23日
  • 読了時間: 16分

中毒・依存症研究

恐怖と消去学習の研究

恐怖学習は、個体が中立的な刺激（例えば音や光）と不快な出来事（例えば軽い電気ショックや不快な音）を関連付けるプロセスです。これにより、中立的な刺激が提示されるたびに恐怖反応が生じます。消去学習は、恐怖を引き起こす刺激が不快な出来事なしに繰り返し提示される際に発生します。時間経過とともに、このプロセスは恐怖反応を弱め、恐怖記憶と競合する新しい「安全」記憶を形成します。


臨床外の研究における恐怖と消去のプロセスは、一般的な学習プロセス、ストレス反応、感情的な状況下での意思決定の理解に貢献します。これらの研究は、脳が脅威的な環境と安全な環境に適応する仕組みを明らかにします。


テレメトリーは、非臨床の恐怖と消去学習研究において、自由に移動する動物の生理的パラメーターを継続的かつリアルタイムで監視する強力なツールです。この技術は、行動観察と同期させることができるため、生理的、神経的、行動的反応の相互作用を包括的に理解する上で特に価値があります。


emka TECHNOLOGIES社のデジタルテレメトリーシステムは、最大32匹の単体または群飼いの被験体を管理でき、オプションで同期したビデオを付与可能で、以下の結果を提供できます：


EEG

恐怖学習と消去中に海馬や前頭前野などの領域における脳活動とシナプス可塑性を追跡します。


EMGと活動

筋緊張と凍結行動を測定し、恐怖の強度と消去の進行を評価します。  

  

ECG

心拍数と自律神経系の変化を記録し、感情的興奮と恐怖反応との関連性を分析します。  

  

体温

体温の変化を通じて生理的ストレスを評価します。  

  

呼吸

恐怖とその消去が呼吸パターンに与える影響を評価します。




easyTEL+デジタルテレメトリー



埋め込み型テレメトリー

easyTEL+ デジタルテレメトリーは、小型動物から大型動物まで、複数の生体電位、体温、活動量、呼吸数を測定可能です。また、全身プレチスモグラフィーと組み合わせることで、心肺機能の測定にも利用できます。


埋め込み型テレメトリーは、恐怖と消去の長期研究、特に記憶保持試験（条件刺激を遅延後に提示し、消去学習の持続性を評価する試験）に活用できます。



論文




再利用可能なテレメータ

easyTEL+RP 再利用可能なテレメータは、最大4つの低ノイズ生体電位（皮質または穿刺型EEG、EMG、ECG、EOG）および200g以上のげっ歯類の活動を測定できます。また、全身プレチスモグラフィーと組み合わせて心肺機能測定にも使用可能です。


大型動物では、テレメータの外科的埋め込みなしで神経学的変化と活動変化を収集します。被験者は、ジャケットやヘルメットに収納された外部送信機と、頭皮に配置された表面電極を装着します。


外部送信機は、被験者、コホート、研究間で再利用可能であり、大規模な被験者プールを要する行動研究の初期費用を削減します。emka TECHNOLOGIES社の送信機のカスタム設計（電極、電極線、極性）と、ユーザーが設定可能なサンプリングレート、解像度、ゲインを組み合わせることで、ユーザーは多様な研究設計オプションを利用できます。交換可能なバッテリーは、連続記録で最大150時間持続します。



論文








vivoFlow+


げっ歯類用全身プレチスモグラフィー

動物モデルを用いた非臨床研究において、全身プレチスモグラフィーは、恐怖とその消去が呼吸パターンに与える影響を評価する上で重要な役割を果たします。恐怖や不安は、呼吸の頻度増加や不規則性など、呼吸パターンに変化を引き起こすことが一般的です。呼吸のモニタリングにより、研究者は恐怖やストレスが呼吸系に与える生理学的影響を測定できます。


vivoFlow+は、同じ被験体でストレスや不快感を与えることなく繰り返し測定が可能です。刺激を導入する前のリラックスした状態において、正常な呼吸機能の基準データ（潮式呼吸量、呼吸頻度、空気の流れパターン）を提供し、その後、実験手順中の呼吸変化を継続的に追跡できます。


全身プレチスモグラフィーとデジタルテレメトリーを同期化されたプラットフォーム上で組み合わせることで、呼吸データと神経学的データの同時分析が可能です。





論文







easySYNC


データ取得と行動追跡ソフトウェアのインターフェース

easySYNCデバイスは、行動研究において特に有用です。これは、Noldus EthoVision行動追跡ソフトウェアがemkaのIOX2データ取得ソフトウェアを外部からトリガーできるようにするためです。


動物の行動、運動、活動の追跡と分析はEthoVisionで行われ、emkaのeasyTEL+またはeasyTEL+RP 無線テレメトリシステムから同期された生理データはIOXデータ収集ソフトウェアで収集されます。



* トランジスタ・トランジスタ論理








恐怖学習・消去学習研究


恐怖学習（Fear Conditioning）とは？

恐怖学習とは、生物が危険な刺激（無条件刺激）と中性の刺激（条件刺激）を結びつけて記憶するプロセスのことです。これは古典的条件づけ（パブロフ型条件づけ）の一種で、神経科学や心理学で広く研究されています。


典型的な実験例：

  • 無条件刺激（US）：電気ショック（生得的に恐怖を引き起こす）

  • 条件刺激（CS）：音や光など、もともと恐怖とは無関係な刺激


この2つを対にして呈示すると、最終的には条件刺激だけで恐怖反応（例：凍りつき反応＝フリーズ）を示すようになります。これが「恐怖学習」です。



消去学習（Extinction Learning）とは？

消去学習とは、恐怖学習の後に条件刺激（CS）を繰り返し呈示するが、無条件刺激（US）を伴わないことで、恐怖反応が徐々に減弱していく学習過程のことです。

重要なのは、これは「忘却」ではなく新たな学習であるという点です。つまり、「CSはもう安全である」という新しい記憶が形成されると考えられています。



神経基盤

  • 扁桃体（amygdala）：恐怖記憶の形成・想起に中心的

  • 前頭前野（前部帯状皮質・内側前頭前皮質）：恐怖の制御、消去学習に関与

  • 海馬（hippocampus）：文脈依存性の恐怖記憶に関与



なぜ研究されているのか？

恐怖学習・消去学習は、不安障害（PTSD、恐怖症、パニック障害など）の理解と治療に重要なモデルとされています。特に、消去学習のメカニズムを解明することは、曝露療法（exposure therapy）などの治療法の改良につながります。



恐怖学習・消去学習研究の目的


恐怖学習・消去学習研究の目的は、大きく分けて以下の3つに分類できます。これらは基礎研究と臨床応用の両方にまたがる重要なテーマです。


① 恐怖や不安の神経メカニズムの解明

恐怖や不安がどのように脳内で学習され、記憶され、制御されるのかを明らかにすることが、主たる目的のひとつです。

  • 扁桃体や前頭前野、海馬、小脳などがどのように機能しているか

  • シナプス可塑性（LTP、LTD）、神経回路、神経伝達物質（グルタミン酸、GABA、ドーパミンなど）の関与

  • 恐怖記憶の形成、固定化、想起、消去、再固定化（reconsolidation）の段階的理解

このような神経科学的理解を深めることで、「情動記憶の仕組み」を解明しようとしています。


② 精神疾患（特に不安障害）の病態理解と新しい治療法の開発

恐怖学習と消去学習は、PTSD・恐怖症・社交不安障害・強迫性障害（OCD）などの病態モデルとして利用されます。

  • PTSD患者では恐怖記憶が強く残りすぎたり、消去がうまくいかないことが知られている

  • 治療として用いられる「曝露療法」は消去学習に基づいている

こうした理由から、消去学習を促進する方法（薬物・認知行動療法・脳刺激など）の開発が進められています。


③ 記憶の可塑性や抑制の原理理解（より一般的な目的）

恐怖記憶は「強く」「持続的」であるため、記憶の研究モデルとして優れています。

  • 恐怖記憶の固定化・再固定化・忘却・干渉の原理を理解する

  • 消去学習は「記憶の抑制」や「更新」を研究するための良いモデル

  • この知見は、教育、老化、神経変性疾患（アルツハイマーなど）研究にも応用可能


補足：なぜ「恐怖」が使われるのか？

  • 行動指標が明確（凍りつき、逃避、心拍数変化など）

  • 生物学的に保存された反応（ヒト・マウス・ラットで共通）

  • 学習速度が速く、再現性が高い


そのため、恐怖学習・消去学習は情動記憶研究の標準モデルとされています。



恐怖学習・消去学習の研究分野

恐怖学習・消去学習の研究は、以下のように複数の学術分野にまたがって行われています。それぞれの分野が異なる視点や手法を提供しており、学際的な研究が盛んです。



1. 神経科学（Neuroscience）

もっとも中心的な分野です。

  • 目的：脳のどの部位が恐怖学習・消去学習に関与しているか、どのような神経伝達物質や回路が働いているかを明らかにする

  • 主な手法：

    • 電気生理学（ニューロン活動の記録）

    • 光遺伝学（オプトジェネティクス）

    • 化学遺伝学（ケモジェネティクス）

    • 脳組織の免疫染色・トレーシング

    • 動物モデル（マウス、ラット）


2. 心理学（Psychology）／行動神経科学（Behavioral Neuroscience）

  • 目的：学習や記憶の行動的側面、個体差、ストレスの影響などを明らかにする

  • 対象：動物実験とヒトの実験心理学（恐怖条件づけ課題など）の両方

  • 主な手法：

    • フリーズ反応や逃避行動の観察

    • 自律神経反応（心拍数、皮膚電気反応など）の測定

    • 臨床的・発達的観点からの行動分析


3. 分子生物学・遺伝学（Molecular Biology / Genetics）

  • 目的：恐怖記憶に関わる遺伝子や分子メカニズムを解明する

  • 手法：

    • ノックアウトマウス・トランスジェニックマウス

    • 遺伝子発現解析（qPCR、RNA-seq）

    • エピジェネティクス（DNAメチル化やヒストン修飾の解析）


4. 精神医学・臨床心理学（Psychiatry / Clinical Psychology）

  • 目的：PTSDや恐怖症、不安障害の理解と治療法の開発

  • 手法：

    • PTSD患者のfMRIや脳波記録

    • 曝露療法やD-Cycloserineなどの薬理的介入の効果測定

    • 恐怖消去課題を用いた臨床実験


5. 薬理学（Pharmacology）

  • 目的：恐怖記憶の形成や消去を促進・阻害する薬剤の探索

  • 応用：

    • 不安障害治療薬の開発（例：NMDA受容体作動薬、βブロッカー）

    • 学習・記憶を修飾する薬物の作用機序の検討


6. 計算神経科学・機械学習（Computational Neuroscience / AI）

  • 目的：恐怖学習・消去の過程を数理モデル化し、予測や理解を深める

  • 応用：

    • ベイズ学習モデルや強化学習モデルによる行動予測

    • PTSD患者の脳活動パターンの分類や予測


関連する応用分野

  • 教育学：報酬・罰の学習における感情の役割

  • ロボティクス／AI：脅威回避戦略の模倣

  • 法学／倫理学：記憶の改変とその許容範囲に関する議論（例：記憶消去薬）




恐怖学習・消去学習研究のアプリケーション例

恐怖学習・消去学習研究の成果は、基礎から臨床、さらには社会応用まで幅広く活用されています。以下に代表的なアプリケーション例をいくつか紹介します。



1. PTSD（心的外傷後ストレス障害）治療の改善

背景：

PTSDでは、恐怖記憶が過剰に固定され、消去が困難になります。

応用内容：

  • 曝露療法（exposure therapy）の理論的基盤として、消去学習が活用される。

  • 消去学習を促進する薬剤（例：D-cycloserine＝NMDA受容体部分作動薬）の併用が研究されている。

  • fMRIや脳波に基づいた個別化治療の開発。


2. 不安障害・恐怖症の治療

  • 社交不安障害、広場恐怖、特定の恐怖症（例：高所恐怖）では、条件づけられた恐怖反応が強固に形成されています。

  • 恐怖の再学習や再評価（認知行動療法）を通じて、消去学習を誘導する治療が行われています。


3. 薬物治療の新規ターゲット探索

  • 恐怖記憶の固定化・再固定化・消去に関与する分子経路（例：NMDA、βアドレナリン、GABA）を標的とする薬物が研究されています。

  • 例：プロプラノロール（β遮断薬）による恐怖記憶の再固定化阻害



4. 発達心理学・小児の不安の早期発見

  • 幼児期・思春期の恐怖学習・消去学習能力の発達段階を理解することで、不安症の発症リスクを早期に特定できる可能性。

  • 自閉スペクトラム症（ASD）やADHDなどでの恐怖学習の異常も研究対象になっている。


5. 記憶の抑制・改変技術の開発（倫理的課題を含む）

  • 再固定化の窓（reconsolidation window）を利用して、恐怖記憶を弱める試み

  • 将来的には、「記憶の選択的弱化」や「悪夢の制御」などの応用も想定

  • 倫理的な議論（例：記憶操作の正当性や同意）も伴う



6. バーチャルリアリティ（VR）を用いた治療

  • VRを使った曝露療法の臨場感を高め、安全な環境で消去学習を誘導

  • 戦場・高所・対人状況など、現実では再現が難しい恐怖状況を仮想的に提示

  • 実用化が進んでおり、PTSDや恐怖症への臨床応用が現実になっている


7. 災害・戦争・事故後のメンタルヘルス支援

  • トラウマ記憶のメカニズムを理解することで、被災者・帰還兵・事故被害者の支援プログラム設計に活用

  • 心理的デブリーフィングや、急性期の早期介入の適切なタイミング設定に寄与


8. AI・ロボティクスへの応用（将来的応用）

  • 恐怖学習・消去学習を模倣した「感情的な学習システム」の設計

  • 危険環境での行動決定や避難誘導に役立つAI制御モデルの構築


学術的な派生研究も

  • 学習・記憶の一般原理の探求にも役立ち、教育科学、加齢・認知症研究などにも応用可能です。

  • 特に、「恐怖記憶はなぜ消えにくいのか？」という問いは、記憶の安定性や持続性を理解する上でも極めて重要です。



動物モデルを使った研究例

動物モデルを使った恐怖学習・消去学習研究は、脳内メカニズムの詳細な理解に最も貢献しているアプローチです。以下に代表的な研究例・手法を紹介します。


基本的な動物モデル：齧歯類（ラット・マウス）

恐怖学習研究の多くは、ラットやマウスを用いた古典的恐怖条件づけ（classical fear conditioning）パラダイムに基づいています。



1. 文脈恐怖条件づけ（Contextual Fear Conditioning）

  • 手順：マウスやラットをある特定の環境（箱・部屋）に入れ、その中で軽い電気ショックを与える。

  • 目的：文脈（背景環境）と恐怖の結びつきを学習させる。

  • 評価指標：翌日同じ環境に入れたときの「フリーズ行動（凍りつき）」の割合。

海馬と扁桃体の関与が知られ、記憶の文脈依存性や空間記憶との関連を調べるのに使われます。


2. 音・トーン恐怖条件づけ（Cued Fear Conditioning）

  • 手順：トーン（音）→電気ショックを何度か対提示

  • 目的：トーンを条件刺激（CS）として恐怖を学習

  • 評価指標：トーン呈示時のフリーズ

扁桃体が中心的に関与。情動的連合記憶の研究に適している。



3. 消去学習（Extinction Learning）の動物モデル

  • 手順：条件刺激（例：トーン）を繰り返し呈示するが、電気ショックは伴わない

  • 目的：恐怖反応の減弱（≠ 忘却）

  • 応用：曝露療法のモデル。前頭前野（特に内側前頭前皮質）と扁桃体の機能的連携が重要。




emka TECHNOLOGIES 小動物用テレメトリー easyTELシリーズ


マウス用テレメトリー easyTELは完全に埋め込み可能なテレメトリー・遠隔測定システムで、意識下で自由に動く体重20g以上の小型被験体から生理学データを送信します。前臨床研究で使用することを目的としたeasyTEL-Sサイズのインプラントはマウスに最適で、生体電位（ECG、EEG、EMG、EOG）*、体温、活動を継続的に記録する能力を提供します。


ラット用テレメトリー easyTEL+は完全に埋め込み可能なデジタルテレメトリー・遠隔測定システムで、意識を持って自由に動く実験動物から生理学的データを送信します。前臨床研究（主に毒性学、薬理学、安全性薬理学研究）やバイオディフェンスで使用することを目的としたeasyTEL+インプラントは、ラットのような200gを超えるげっ歯類に最適です。さまざまなモデルで、生体電位（ECG*、EEG*、EMG*、EOG*）、血圧（動脈圧および/または左心室圧）、呼吸数**、体温、加速度を連続的に記録できます。

 

オレンジサイエンスはemka TECHNOLOGIESの日本総代理店です。日本では唯一emka TECHNOLOGIES社と取引できる窓口となっております。日本国内で展開される様々な研究プロジェクトを支え、研究者の皆様がより効果的かつ効率的に研究を進められるよう、迅速で専門的なサポートを提供しています。


*心電図(ECG)、脳波(EEG)、筋電図(EMG)、眼電図(EOG)

**胸膜または血圧または横隔膜EMGに由来します。



easyTEL＋S マウス用テレメトリー



マウス用テレメトリー easyTEL＋Sは完全に埋め込み可能なテレメトリー・遠隔測定システムで、意識下で自由に動く約20gまでの小動物から生理学データを送信します。

 

前臨床研究で使用することを目的としたeasyTEL＋Sのインプラントはマウスに最適で、生体電位（ECG、EEG、EMG、EOG）*、体温、活動を継続的に記録する能力を提供します。




easyTEL+ラット用テレメトリー

ラット用テレメトリー easyTEL+は完全に埋め込み可能なデジタルテレメトリー・遠隔測定システムで、意識を持って自由に動く実験動物から生理学的データを送信します。


前臨床研究（主に毒性学、薬理学、安全性薬理学研究）やバイオディフェンスで使用することを目的としたeasyTEL+インプラントは、ラットのような200gを超えるげっ歯類に最適です。






easyTEL+ 大型動物用テレメトリー


大型動物用テレメトリー easyTEL+は完全に埋め込み可能な大型動物用デジタルテレメトリーシステムです。


意識を持って自由に動く実験動物から生理学的データを送信します。遠隔で管理・設定することができます。


前臨床研究（主に毒性学、薬理学、安全性薬理学研究）やバイオディフェンスでの使用を想定したeasyTEL+インプラントは、1kgを超える大型動物に最適です。












emka TECHNOLOGIES


emka TECHNOLOGIES社は、1992年にフランスで設立され、当初は、アイソレーテッドオーガンバスやランゲンドルフ灌流装置を開発、製造しており、2000年には非侵襲性のテレメトリーをリリース、2014年には、SCIREQ社（カナダ）をグループに入れることにより、呼吸器研究用機器を製品ポートフォリオに加え、幅広い分野の機器を、世界の研究者の方々に提供しています。

 

オレンジサイエンスはemka TECHNOLOGIESの日本総代理店です。日本では唯一emka TECHNOLOGIES社と取引できる窓口となっております。日本国内で展開される様々な研究プロジェクトを支え、研究者の皆様がより効果的かつ効率的に研究を進められるよう、迅速で専門的なサポートを提供しています。




​​主な製品

  • マウス・ラット用テレメトリー

  • ジャケットテレメトリー

  • オーガンバス

  • ランゲンドルフ






主な製品

  • マウス・ラット肺機能測定装置

  • マウス・ラット呼吸測定装置

  • 吸入暴露装置

  • ​細胞暴露装置





その他の製品



Precisionary ビブラトーム（振動式ミクロトーム）

組織切片作製



Precisionary ビブラトームは細胞や組織の切片を特許取得済みの圧縮技術によりビビリなしで作製し、急性組織上の多くの生存細胞を維持します。肺機能を解析した後、肺を取り出しスライスしたり、肺1つから複数の組織サンプルを取得することが可能です。

  • 従来のビブラトームの5倍の速さで切開し、ブレードを組織に当てる時間を短縮し、より良い切開を実現

  • Auto Zero-Zテクノロジーにより、Z軸のたわみを1 µm未満に低減

  • 高周波振動メカニズムにより、ビビリマークを低減または除去

  • 持ち運びに便利な軽量設計

  • 完全自動化：切開＋厚み調整

  • 360度のアガロース包埋により、切断プロセス中に組織を安定化






Etaluma Lumascope

インキュベーター内で使用できる３色蛍光ライブセルイメージング蛍光顕微鏡





EtalumaのLumascope（ルマスコープ）は、優れた感度、解像度、ゼロピクセルシフトを備えた、半導体光学の新しいコンセプトで設計された、倒立型小型蛍光顕微鏡です。日々顕微鏡を使用する科学者によって考案、設計され、そのコンセプトデザインにより、インキュベーター、ドラフトチャンバーなどの限られたスペースの中で使用でき、幅広いラボウエアでのライブセルイメージングを可能にします。

多点観察モデル、定点観察モデルがあり、様々な観察シーンに対応できます。













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