レット症候群の研究
- Orange Science
- 9月26日
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レット症候群
レット症候群（RTT）は、MECP2遺伝子の変異によって引き起こされる重篤な神経発達障害で、認知障害、運動機能障害、および重大な呼吸器異常を含む様々な症状を引き起こします。
レット症候群は反復運動と全般的な発達後退が特徴ですが、死因はしばしばてんかん発作や呼吸不全によるものです。
レット症候群の研究においては、vivoFlowプレチスモグラフィーとeasyTEL+テレメトリーを統合することで、呼吸・循環器・神経・生理学的データを同時に捕捉し、RTTモデルにおける包括的な多パラメータモニタリングを実現します。
この統合的アプローチにより、レット症候群の病態と治療効果を包括的に把握でき、単一モダリティでは得られない疾患進行の知見が得られます。easyTEL+テレメトリーシステムは、心電図（ECG）、脳波（EEG）、筋電図（EMG）、体温、活動データを追加することでプレチスモグラフィを補完し、これらを統合して詳細な生理学的プロファイルを構築します：
脳波検査（EEG）
脳波検査（EEG）はレット症候群におけるてんかん様活動や発作の検出に不可欠であり、疾患の進行や治療効果の研究を支援します。また、学習障害、注意欠如、運動障害などの認知・行動症状に関与する異常な脳波パターンやシナプス機能障害の分析にも役立ちます。
筋電図（EMG）
筋電図（EMG）と活動モニタリングをEEGと組み合わせることで、睡眠障害、運動障害（可動性低下、反復的な手の動き、協調運動障害など）、筋緊張の変化を特定し、レット症候群の進行に関する知見が得られます。
心電図（ECG）
心電図（ECG）モニタリングは、徐脈やQT間隔延長などの不整脈を引き起こす自律神経機能障害を検出するため、レット症候群において不可欠です。さらに心電図は、レット症候群治療候補が心臓に及ぼす影響や自律神経問題への作用を評価する上で有用です。
体温モニタリング
レット症候群における体温変化のモニタリングは、体温調節機能障害と自律神経系への影響を評価するのに役立ちます。体温変動はストレスや代謝変化を示す可能性があり、自律神経機能安定化における治療効果を評価するにはその追跡が不可欠です。
呼吸モニタリング
過呼吸、息止め、無呼吸などの呼吸異常はレット症候群でよく見られる症状です。呼吸モニタリングは症状の重症度と呼吸の神経制御を評価するのに役立ちます。呼吸機能障害は自律神経調節障害と関連しており、呼吸を測定することで脳幹機能障害がこれらの問題にどのように関与しているかを研究するのに役立ちます。
埋め込み型テレメトリー
easyTEL+
easyTEL+埋め込み型テレメトリーは、小型・大型動物において複数の生体電位、血圧、体温、活動量、呼吸数を取得可能です。
送信機の状態（オン/スリープ）や再設定可能なパラメータ（サンプリングレート、分解能、送信電力、送信周波数など）を無線で制御可能です。これにより人的介入が軽減され、行動試験中の動物の自然状態を維持する可能性が高まります。
非侵襲的プレチスモグラフィー
げっ歯類用vivoFlow+
呼吸異常は退行期の終わりに多く見られ、過換気や、息止めを伴う呼吸不整、吸気終了困難などが含まれます。レット症候群ノックアウト動物モデルにおける呼吸研究の多くは、様々な環境的・遺伝的改変後の呼吸パラメータ評価に全身プレチスモグラフィーを用いています。
全身プレチスモグラフィーとデジタルテレメトリーは同期プラットフォーム上で統合可能であり、呼吸データと神経学的データの同時解析を実現します。
論文
レット症候群の動物モデル
レット症候群（RTT）は、X染色体上に存在する転写調節のエピジェネティックな調節因子であるMeCP2の機能喪失変異に起因する重篤な神経発達障害です。ヒトにおいて、この疾患はダウン症候群に次いで女児における知的障害の第二の頻度が高い原因です。発症は生後6～24ヶ月頃に現れ、出生10,000～15,000人に1人の頻度で発生します¹。反復運動と全般的な発達後退が特徴的ですが、死因はしばしば癲癇発作や呼吸不全によります²。現在、有効な治療法は存在しません。
マウスを用いた研究
マウスを用いた遺伝学的研究は、この希少疾患の解明に画期的な進展をもたらしました。2010年の論文で、チャオ(Chao)博士は前脳におけるMeCP2の条件付き変異がマウスにレット症候群の表現型をもたらすことを実証しました。これには反復行動や社会行動の変化が含まれましたが、呼吸機能障害や早期致死性は生じませんでし³。近年の多くの研究は、MeCP2欠失の神経生物学的影響と発達中の脳内での役割に焦点を当てています。
呼吸器表現型
呼吸異常は退行期の終わりに多く見られ、過換気と呼吸停止を伴う呼吸不整、吸気終了困難が含まれます。これらの異常は通常、被験者が覚醒している時に特異的に現れ、睡眠中は呼吸パターンが正常に戻ります⁴。
レット症候群ノックアウト動物モデルにおける呼吸器研究の大半は、様々な環境的・遺伝的改変後の呼吸パラメータ評価に全身プレチスモグラフィーを用いています。例えば、最近のMeCP2ノックアウトラット研究では、呼吸異常が被験体の前脳ではなく脳幹に局在することが示されまし⁵。これらの被験体は4週目から高い無呼吸率と呼吸頻度の変動を経験し、実験を通じて悪化が認められました。対照ラットと比較した呼吸特性の差異は、神経中枢数の増加ではなく、吸気・呼気ニューロンの発火持続時間の延長および頻度増加に起因していました。
レット症候群（RTT）の動物モデルを用いた生体内研究は、レット症候群の遺伝的・神経学的・表現型的特性の解明に有用であったものの、flexiVentのような高度な装置による先進的な肺生理学的測定技術はまだ活用されていません。この詳細な評価は、疾患の進行過程や治療法の可能性に関するさらなる知見をもたらす可能性があります。
引用論文
レット症候群の非臨床モデルにおける高度な呼吸および多項目モニタリング
レット症候群（RTT）は、MECP2遺伝子の変異によって引き起こされる重篤な神経発達障害で、認知障害、運動機能障害、および重大な呼吸器異常を含む様々な症状を引き起こします。無呼吸や不規則な呼吸パターンなどの呼吸器問題は、RTTの代表的な症状であるだけでなく、前臨床研究における疾患進行や治療効果の重要な指標ともなります。非侵襲的呼吸モニタリングとテレメトリー統合技術の進歩により、研究者は治療介入がRTT表現型に及ぼす影響について、これまでにない知見を得つつあります。
このセクションでは、前臨床RTTモデルにおける呼吸指標のモニタリングにvivoFlowプレチスモグラフィーを採用した最近の研究を紹介します。easyTEL+テレメトリーと組み合わせることで、これらの技術はRTT病態における多系統関与と治療反応の評価を向上させます。
ドーパミンD2受容体調節
Maletzら（2024）は、正位性アゴニストであるクインピロールと陽性アロステリックモジュレーターであるPAOPAを投与し、RTT呼吸機能障害におけるドーパミンD2受容体活性化の影響を調査した。結果、クインピロールはRTTマウスモデルにおいて無呼吸発生率と不規則呼吸パターンを著しく減少させ、治療的有用性を示唆した。一方、PAOPAでは同様の効果が得られず、呼吸機能改善にはアロステリック調節単独では不十分である可能性が示された。vivoFlowプレチスモグラフィーはIOXソフトウェアを介した呼吸指標の感度高く連続的なモニタリングを提供し、各薬剤が呼吸数、無呼吸頻度、呼吸安定性に及ぼす精密な影響を評価可能とした。本研究は、RTT関連呼吸症状の緩和におけるドーパミンD2受容体活性化を標的とする有用性を示し、呼吸アウトカムの正確な測定におけるプレチスモグラフィーの有用性を強調している。
神経前駆細胞（NPC）移植
Frascaら（2024）はNPC移植の治療可能性を調査し、RTTマウスモデルにおいて神経機能と寿命の著しい改善を示した。有益な効果はインターフェロンγ（IFNγ）経路の活性化と関連しており、これはNPC分泌因子が調節した可能性が高い。vivoFlowプレチスモグラフィーにより、NPC治療後の呼吸機能改善を追跡可能となり、治療効果を非侵襲的に測定できた。呼吸指標と追加の神経学的アウトカムを統合した本研究は、多系統改善評価におけるプレチスモグラフィーと他の神経測定法の併用を支持する。このアプローチは、NPC移植とIFNγ経路活性化がRTTに対する有望な治療戦略であることを示唆している。
図1 - Mecp2欠損マウスにおけるIFNγ注射時の呼吸頻度、呼気時間（Te）および吸気時間（Ti）
レプチン拮抗作用
RTTにおけるレプチン濃度の上昇が疾患進行の一因となり得ることを認識し、Belaidouniら（2023）はRTTマウスモデルにおけるレプチン拮抗作用の薬理学的・遺伝学的戦略を検証した。その結果、呼吸機能の著しい改善、体重の安定化、および全体的な症状重症度の軽減が確認された。呼吸体積測定法を用いて無呼吸発作と不規則呼吸の頻度をモニタリングしたことで、レプチン拮抗作用が呼吸器健康に及ぼす正確な影響を評価できた。RTT治療探索にレプチン拮抗作用を追加したことは、神経学的・呼吸器症状に影響を与える末梢系を標的とする可能性を示し、RTT研究の範囲を拡大するとともに、呼吸器評価における呼吸体積測定法の役割を実証した。
標的RNA編集
Sinnamonら（2022）は、RTTの原因となる核心的遺伝子変異に対処するため、脳幹特異的にMeCP2タンパク質発現を回復させる標的RNA編集アプローチを導入した。この治療戦略は生存期間の延長、呼吸機能障害の是正、野生型呼吸プロファイルの回復に成功した。vivoFlowプレチスモグラフィーは詳細な呼吸データを提供し、無呼吸減少や呼吸規則性を含む呼吸パターンの改善を捉えた。本研究はRTT研究における重要な前進であり、標的RNA編集が持続的な治療成果をもたらす可能性を示唆している。プレチスモグラフィは呼吸改善の定量化に不可欠であり、高精度遺伝子治療評価における重要性を裏付けた。
vivoFlowプレチスモグラフィーとeasyTEL+テレメトリーの統合：包括的解析のための多項目モニタリング
vivoFlowプレチスモグラフィーとeasyTEL+テレメトリーの統合により、呼吸器、心血管、神経学的、生理学的データを同時に捕捉し、RTTモデルにおける包括的な多項目モニタリングを実現します。この統合アプローチにより、研究者はRTT病態と治療効果の全体像を把握でき、単一モダリティ設定では得られない疾患進行に関する知見が得られる。easyTEL+テレメトリーシステムは、心電図（ECG）、脳波（EEG）、筋電図（EMG）、体温、活動データを追加することでプレチスモグラフィを補完し、詳細な生理学的プロファイルを構築する。
結論
vivoFlowプレチスモグラフィーとeasyTEL+テレメトリーの併用は、前臨床モデルにおけるRTTの複雑かつ多系統にわたる症状を監視する比類のない能力を提供します。呼吸、心臓、神経、代謝、活動データを同期して捕捉するこの統合的アプローチにより、RTTの病態と治療効果に関する包括的な知見が得られます。
引用論文
Effect of positive allosteric modulation and orthosteric agonism of dopamine D2-like receptors on respiration in mouse models of Rett syndrome. (2024). Maletz, S.N., et al. Respiratory Physiology & Neurobiology, 328: 104314
Neural precursor cells rescue symptoms of Rett syndrome by activation of the Interferon γ pathway. (2024). Frasca, A., et al. eMBO Molecular Medicine, https://doi.org/10.1038/s44321-024-00144-9
Leptin antagonism improves Rett syndrome phenotype in symptomatic male Mecp2-null mice. (2023). Belaidouni, Y., et al. bioRxiv, doi: 10.1101/2023.02.03.526251.
Targeted RNA editing in brainstem alleviates respiratory dysfunction in a mouse model of Rett syndrome. (2022). Sinnamon, J.R., et al. PNAS, 119(33), e2206053119
emka TECHNOLOGIES社 easyTEL+S
「emka TECHNOLOGIES社 easyTEL+S」は、レット症候群をはじめとする神経疾患モデル研究に最適なテレメトリーソリューションです。本製品は、脳波（EEG）・筋電図（EMG）・心電図（ECG）・体温モニタリング・呼吸モニタリングといった多彩な生理学的パラメータを、自由行動下の小動物から長期間かつ高精度に取得することが可能です。
無拘束かつストレスの少ない環境での計測により、より信頼性の高いデータ収集を実現し、研究対象であるレット症候群に関連する発作や自律神経症状の包括的な解析を支援します。さらに、ワイヤレスかつデジタル化されたシステム設計により、効率的なデータ管理と研究の再現性向上に貢献します。
emka TECHNOLOGIES社 easyTEL+Sは、神経科学・薬理学・疾患モデル研究における先進的な生体信号モニタリングを可能にする、信頼性の高いプラットフォームです。
＜測定項目＞
３つのモデルをご用意
１) バイオポテンシャル ２ch・体温・活動量
２) バイオポテンシャル １ch・体温・活動量
３) 体温・活動量
※バイオポテンシャルは、ECG、EEG、EMG、EOGのいずれか
＜送信機＞
標準電池寿命： ２０－４５日 （連続使用）
※寿命は、使用状況により異なります
容量と重さ：１.２ cc ２.４g
＜特長＞
・送信機は電池式の使い捨てタイプ
・専用のソフトウエアを使い最大32個の送信機からデータを取得
・クロストークがないデジタル電波なので、グループハウジング可能
・シグナルに同期したビデオの搭載可能
＜システム構成例＞
※ご使用には送信機に加え、受信機やデータ解析用システム一式が必要です
ラット・イヌ・サル・ブタなど中大動物用の送信機の種類も、豊富にございます
その他の製品
easyTEL+デジタルテレメトリー
埋め込み型テレメトリー
easyTEL+ デジタルテレメトリーは、小型動物から大型動物まで、複数の生体電位、体温、活動量、呼吸数を測定可能です。また、全身プレチスモグラフィーと組み合わせることで、心肺機能の測定にも利用できます。
easyTEL+ RP
再利用可能なテレメータ
easyTEL+RP 再利用可能なテレメータは、最大4つの低ノイズ生体電位（皮質または穿刺型EEG、EMG、ECG、EOG）および200g以上のげっ歯類の活動を測定できます。また、全身プレチスモグラフィーと組み合わせて心肺機能測定にも使用可能です。
大型動物では、テレメータの外科的埋め込みなしで神経学的変化と活動変化を収集します。被験者は、ジャケットやヘルメットに収納された外部送信機と、頭皮に配置された表面電極を装着します。
外部送信機は、被験者、コホート、研究間で再利用可能であり、大規模な被験者プールを要する行動研究の初期費用を削減します。emka TECHNOLOGIES社の送信機のカスタム設計（電極、電極線、極性）と、ユーザーが設定可能なサンプリングレート、解像度、ゲインを組み合わせることで、ユーザーは多様な研究設計オプションを利用できます。交換可能なバッテリーは、連続記録で最大150時間持続します。
vivoFlow+
げっ歯類用全身プレチスモグラフィー
動物モデルを用いた非臨床研究において、全身プレチスモグラフィーは重要な役割を果たします。呼吸のモニタリングにより、呼吸パターンの変化や呼吸系に与える生理学的影響を測定できます。
vivoFlow+全身プレチスモグラフィーは、同じ被験体でストレスや不快感を与えることなく繰り返し測定が可能です。刺激を導入する前のリラックスした状態において、正常な呼吸機能の基準データ（潮式呼吸量、呼吸頻度、空気の流れパターン）を提供し、その後、実験手順中の呼吸変化を継続的に追跡できます。
全身プレチスモグラフィーとデジタルテレメトリーを同期化されたプラットフォーム上で組み合わせることで、呼吸データと神経学的データの同時分析が可能です。
emka TECHNOLOGIES 小動物用テレメトリー easyTELシリーズ
マウス用テレメトリー easyTELは完全に埋め込み可能なテレメトリー・遠隔測定システムで、意識下で自由に動く体重20g以上の小型被験体から生理学データを送信します。前臨床研究で使用することを目的としたeasyTEL-Sサイズのインプラントはマウスに最適で、生体電位（ECG、EEG、EMG、EOG）*、体温、活動を継続的に記録する能力を提供します。
ラット用テレメトリー easyTEL+は完全に埋め込み可能なデジタルテレメトリー・遠隔測定システムで、意識を持って自由に動く実験動物から生理学的データを送信します。前臨床研究（主に毒性学、薬理学、安全性薬理学研究）やバイオディフェンスで使用することを目的としたeasyTEL+インプラントは、ラットのような200gを超えるげっ歯類に最適です。さまざまなモデルで、生体電位（ECG*、EEG*、EMG*、EOG*）、血圧（動脈圧および/または左心室圧）、呼吸数**、体温、加速度を連続的に記録できます。
オレンジサイエンスはemka TECHNOLOGIESの日本総代理店です。日本では唯一emka TECHNOLOGIES社と取引できる窓口となっております。日本国内で展開される様々な研究プロジェクトを支え、研究者の皆様がより効果的かつ効率的に研究を進められるよう、迅速で専門的なサポートを提供しています。
*心電図(ECG)、脳波(EEG)、筋電図(EMG)、眼電図(EOG)
**胸膜または血圧または横隔膜EMGに由来します。
easyTEL＋S マウス用テレメトリー
マウス用テレメトリー easyTEL＋Sは完全に埋め込み可能なテレメトリー・遠隔測定システムで、意識下で自由に動く約20gまでの小動物から生理学データを送信します。
前臨床研究で使用することを目的としたeasyTEL＋Sのインプラントはマウスに最適で、生体電位（ECG、EEG、EMG、EOG）*、体温、活動を継続的に記録する能力を提供します。
easyTEL+ラット用テレメトリー
ラット用テレメトリー easyTEL+は完全に埋め込み可能なデジタルテレメトリー・遠隔測定システムで、意識を持って自由に動く実験動物から生理学的データを送信します。
前臨床研究（主に毒性学、薬理学、安全性薬理学研究）やバイオディフェンスで使用することを目的としたeasyTEL+インプラントは、ラットのような200gを超えるげっ歯類に最適です。
easyTEL+ 大型動物用テレメトリー
大型動物用テレメトリー easyTEL+は完全に埋め込み可能な大型動物用デジタルテレメトリーシステムです。
意識を持って自由に動く実験動物から生理学的データを送信します。遠隔で管理・設定することができます。
前臨床研究（主に毒性学、薬理学、安全性薬理学研究）やバイオディフェンスでの使用を想定したeasyTEL+インプラントは、1kgを超える大型動物に最適です。
emka TECHNOLOGIES
emka TECHNOLOGIES社は、1992年にフランスで設立され、当初は、アイソレーテッドオーガンバスやランゲンドルフ灌流装置を開発、製造しており、2000年には非侵襲性のテレメトリーをリリース、2014年には、SCIREQ社（カナダ）をグループに入れることにより、呼吸器研究用機器を製品ポートフォリオに加え、幅広い分野の機器を、世界の研究者の方々に提供しています。
オレンジサイエンスはemka TECHNOLOGIESの日本総代理店です。日本では唯一emka TECHNOLOGIES社と取引できる窓口となっております。日本国内で展開される様々な研究プロジェクトを支え、研究者の皆様がより効果的かつ効率的に研究を進められるよう、迅速で専門的なサポートを提供しています。
主な製品
マウス・ラット用テレメトリー
ジャケットテレメトリー
オーガンバス
ランゲンドルフ
主な製品
マウス・ラット肺機能測定装置
マウス・ラット呼吸測定装置
吸入暴露装置
細胞暴露装置
その他の製品
Precisionary ビブラトーム（振動式ミクロトーム）
組織切片作製
Precisionary ビブラトームは細胞や組織の切片を特許取得済みの圧縮技術によりビビリなしで作製し、急性組織上の多くの生存細胞を維持します。肺機能を解析した後、肺を取り出しスライスしたり、肺1つから複数の組織サンプルを取得することが可能です。
従来のビブラトームの5倍の速さで切開し、ブレードを組織に当てる時間を短縮し、より良い切開を実現
Auto Zero-Zテクノロジーにより、Z軸のたわみを1 µm未満に低減
高周波振動メカニズムにより、ビビリマークを低減または除去
持ち運びに便利な軽量設計
完全自動化：切開＋厚み調整
360度のアガロース包埋により、切断プロセス中に組織を安定化
Etaluma Lumascope
インキュベーター内で使用できる３色蛍光ライブセルイメージング蛍光顕微鏡
EtalumaのLumascope（ルマスコープ）は、優れた感度、解像度、ゼロピクセルシフトを備えた、半導体光学の新しいコンセプトで設計された、倒立型小型蛍光顕微鏡です。日々顕微鏡を使用する科学者によって考案、設計され、そのコンセプトデザインにより、インキュベーター、ドラフトチャンバーなどの限られたスペースの中で使用でき、幅広いラボウエアでのライブセルイメージングを可能にします。
多点観察モデル、定点観察モデルがあり、様々な観察シーンに対応できます。
