探索的毒性学・探索毒性
- 2月25日
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更新日：2月27日
探索的毒性学
毒性は、医薬品開発過程における候補物質の排除要因として主要な位置を占めます。このため、毒性学的リスクに起因する臨床段階での失敗リスクを最小化するため、前臨床段階の創薬プロセスにおいて探索的毒性学研究を実施することの重要性が認識されています。特に呼吸器系医薬品の創薬・開発分野においては、こうした探索的毒性学研究が生理学的に関連性があり、再現性があり、かつトランスレーショナルなデータを提供しなければなりません。
動物モデルを用いた探索的毒性学研究の実施は、前臨床試験から臨床呼吸器試験への結果の転用に不可欠です。
vivoFlow+プレチスモグラフ
非侵襲的呼吸パターン（1分間換気量、呼吸頻度、ピークフロー）、症状スクリーニング
全身プレチスモグラフィー（WBP）、二重室プレチスモグラフィー（DCP）、頭部露出プレチスモグラフィー（HOP）などの非侵襲的プレチスモグラフィー技術は、意識のある動物における候補薬物の毒性リスクを評価するため、探索的毒性学研究で使用できます。この技術は、一回換気量（Vt）、呼吸数（RR）、分時換気量（MV）などの呼吸機能測定値の変化に関連する重要な生理学的情報を提供します。
気道閉塞は、候補薬の臨床試験中に遭遇する主要な呼吸困難の一つであり、これらの技術は麻酔の副作用とは独立して呼吸機能測定値を評価できる利点があるものの、気道抵抗などの肺力学に関する情報を提供しないという欠点があります。
論文
flexiVent 高度な肺機能測定
完全な肺機能フェノタイピング（抵抗、コンプライアンス、肺容量、肺血管ループ、FEV/FVC比）
探索的毒性試験において、潜在的な呼吸器系薬剤候補の安全性は、肺機能への影響を調査することで評価できます。flexiVentを用いた詳細な測定は、制御された実験環境下で実施され、再現性の高い詳細な結果を提供します。これにより、安全上のリスクを有する薬剤候補が臨床開発段階に進むのを防ぎ、またプロセス早期に薬剤候補の毒性学的特性を理解する上で役立ち、コストのかかる後期段階での失敗を回避できます。
論文
inExpose モジュラー式曝露ソリューション
コンパクトで再現性のある自動化曝露システム（エアロゾル、タバコ、電子タバコ、汚染物質、乾燥粉末、生物製剤）
関連性が高く実用的な動物モデルを用いた毒性試験の実施は、前臨床環境での結果を臨床試験における毒性リスクの理解へとつなげる上で極めて重要です。inExposeはコンパクトでカスタマイズ可能な吸入曝露システムで、薬物候補を動物に曝露する再現性のある方法を提供し、関連性が高く再現性のある動物モデルを構築します。inExposeシステムは、エアロゾル発生装置を用いた自動化・精密・反復可能なエアロゾル化薬物送達のための高度なコンピューター制御を提供します。inExposeのもう一つの特長は、内部容積が小さいため薬物候補の意図しない希釈を防ぎ、大量使用の必要性を排除することで、さらなるコスト削減を実現することです。
論文
探索的毒性学・探索毒性とは
探索的毒性学（Exploratory Toxicology）とは、前臨床の安全性評価プロセスにおいて、候補化合物や曝露物質の毒性リスクを早期に評価・探索する科学的手法と戦略の総称です。これは単なる標準的毒性試験ではなく、より機序的・予測的な情報を得るための評価体系を指し、化合物の安全性リスクを低減し、後の臨床開発や製品化における失敗を回避することを目的としています。探索的毒性学は、分子レベルや細胞レベルのインビトロ評価、計算毒性学的予測、そして限局的な動物モデル実験を組み合わせることが一般的です。これにより標的器官毒性や影響メカニズム、曝露-反応関係の理解が進みます。
特に、創薬や物質安全性評価の初期段階では、後期の大規模毒性試験に先立って毒性シグナルの早期検出と原因特定が中心的な役割となります。こうした探索的アプローチは規制毒性試験を補完し、効率的な安全性プロファイル構築に資するものです。
探索的毒性学の目的
探索的毒性学の主たる目的は、開発候補物質や環境曝露源に関する毒性情報を早期かつ高い信頼性で明らかにすることです。具体的には以下を目指します。
毒性リスクの予測と早期除外
臨床段階に入る前に、化合物の主要な安全性リスクを発見し、不適合な候補を排除します。これにより高額な後期段階失敗を防ぎます。
機序的理解の促進
単なる陽性/陰性判定ではなく、生体内で毒性がどのように発現するかという機序情報を収集し、作用点や曝露条件を把握します。
評価設計の最適化
得られた初期毒性シグナルを基に、後続のGLP（Good Laboratory Practice）準拠毒性試験の種選択や用量設計、評価パラメータを最適化します。
これらの目的は、安全性評価プロセス全体の精度と効率を高めるという戦略的な役割を果たします。
探索的毒性学の研究分野
探索的毒性学は、対象とする物質や目的に応じて多様な研究分野を包含します。代表的な領域は次の通りです。
薬物候補の安全性評価
創薬過程で候補化合物がどのように標的器官へ影響するかを、前臨床段階で評価する分野です。
物理化学的曝露物質の毒性解析
ナノ材料、エアロゾル、環境化学物質に対する暴露時の毒性反応や応答パターンを把握します。実験データを用いた曝露-反応モデル解析も含まれます。
計算毒性学との統合
近年では計算毒性学（Computational Toxicology）の手法を活用し、インシリコ予測モデルや機械学習を用いた予測的評価と実験的データの相補的利用が進んでいます。
このように、探索的毒性学は単一分野に限らず、分子生物学、化学、計算科学、動物実験科学などの融合分野として発展しています。
探索的毒性学のアプリケーション例
探索的毒性学は、具体的なアプリケーションとして次のような評価系や解析目的で利用されます。
候補薬物の初期安全性プロファイリング
肺、肝、心臓など主要臓器への影響を、in vitro・in vivoモデルを組み合わせて評価します。
生理的関連性の高い呼吸器評価
呼吸器薬物や吸入物質では、肺機能への影響を動物モデルで測定したり、非侵襲的呼吸計測を用いた解析が行われます（例：機器を用いた肺機能パラメータ測定）。これにより臨床翻訳性のある毒性データが得られます。
毒性機序の特定と修飾
機序情報を収集し、化合物設計にフィードバックすることで毒性リスクの低い候補を設計する際の根拠情報として活用します。
これらは、単なる安全性ラベル付けではなく、科学的根拠に基づく毒性リスク評価として企業・研究機関に採用されています。
探索的毒性学に関連する動物モデルを用いた具体的研究例
探索的毒性学の評価には、しばしば動物モデルを用いた前臨床研究が含まれます。代表的な例には次のようなものがあります。
経路特異的毒性評価モデル
肺や肝臓に特化した動物モデルを用いることで、特定の曝露経路や器官に対する毒性反応を検出する評価系が構築されます。
限局的曝露試験
吸入曝露による毒性解析モデルでは、粒子状物質や薬物を制御下で動物に曝露し、呼吸器系の急性・慢性反応を評価します。これにより臨床翻訳性のあるデータが得られます。
疾患モデルを用いた毒性指標の評価
特定の疾患状態を模倣した動物モデル（例：炎症モデル、線維化モデルなど）を用いることで、毒性シグナルが疾患背景でどのように現れるかを解析します。これは薬効評価と安全性評価を同時に行う際にも利用されます。
これらのモデルは、毒性評価の感度・特異性を高めると同時に、ヒトへの翻訳可能性を検討するための重要な手段となっています。
探索的毒性学における vivoFlow+ の活用
医薬品開発において毒性は主要な候補除外要因であり、前臨床段階での早期リスク検出が開発成功率を左右します。特に呼吸器系医薬品や吸入曝露物質の評価では、生理学的に関連性が高く、再現性のある呼吸機能データの取得が不可欠です。
emka TECHNOLOGIES の vivoFlow+ は、非侵襲的プレチスモグラフィ技術に基づく呼吸機能解析システムとして、探索的毒性学研究における初期スクリーニングおよび機序検討を支援します。
非侵襲的呼吸評価による早期毒性シグナル検出
vivoFlow+ は、意識下動物における自然な呼吸状態を維持したまま、呼吸関連パラメータを連続的に測定できます。麻酔や外科的介入を必要としないため、呼吸抑制や呼吸パターン変化といった初期毒性シグナルを生理的条件下で検出できます。
主な測定パラメータ
呼吸数（Respiratory Rate）
潮容積（Tidal Volume）
分時換気量（Minute Ventilation）
吸気・呼気時間
呼吸パターンの変動指標
これらの指標は、候補化合物や曝露物質が呼吸制御系・気道機能に与える影響を評価するうえで重要なエンドポイントとなります。
探索的毒性学における具体的な活用シナリオ
1. 吸入薬物候補の安全性スクリーニング
呼吸器系創薬では、薬効評価と同時に安全性評価を並行して実施する必要があります。vivoFlow+ により、投与後の呼吸パターン変化を定量的に取得することで、臨床段階へ進む前に潜在的な呼吸抑制や換気異常を検出できます。
2. エアロゾル・粒子曝露研究
環境化学物質や微粒子、吸入曝露物質の評価において、曝露後の呼吸応答を非侵襲的に追跡可能です。急性および亜急性曝露条件下での換気変化をモニタリングすることで、曝露-反応関係の解析に寄与します。
3. 繰り返し測定を必要とする縦断研究
非侵襲的測定であるため、同一個体に対して経時的な繰り返し評価が可能です。これにより、慢性毒性評価や回復過程のモニタリングにも適用できます。
生理的関連性とトランスレーショナルデータの確保
探索的毒性学では、単なる異常検出にとどまらず、臨床との翻訳可能性が求められます。vivoFlow+ が取得する呼吸パラメータは、ヒト呼吸機能評価と比較可能な生理学的指標であり、前臨床データの解釈を支援します。
また、emka TECHNOLOGIES の他システム（テレメトリー解析など）と組み合わせることで、呼吸データと循環器系データを統合解析することも可能です。これにより、多面的な安全性プロファイルの構築を実現します。
導入メリット
自然呼吸下での非侵襲的評価
呼吸毒性の早期スクリーニング
経時的・縦断的データ取得が可能
臨床翻訳性を考慮した生理学的パラメータ取得
他生理計測システムとの統合解析対応
探索的毒性学における呼吸器評価は、前臨床段階でのリスク低減戦略の中核を担います。vivoFlow+ は、非侵襲的かつ再現性の高い呼吸機能測定により、候補物質の呼吸器安全性を効率的に評価できるソリューションです。
大学研究機関、製薬企業、CROにおける呼吸器毒性研究および安全性評価プロジェクトにおいて、vivoFlow+ は信頼性の高いデータ取得を支援します。
emka TECHNOLOGIES
emka TECHNOLOGIES社は、1992年にフランスで設立され、当初は、アイソレーテッドオーガンバスやランゲンドルフ灌流装置を開発、製造しており、2000年には非侵襲性のテレメトリーをリリース、2014年には、SCIREQ社（カナダ）をグループに入れることにより、呼吸器研究用機器を製品ポートフォリオに加え、幅広い分野の機器を、世界の研究者の方々に提供しています。
オレンジサイエンスはemka TECHNOLOGIESの日本総代理店です。日本では唯一emka TECHNOLOGIES社と取引できる窓口となっております。日本国内で展開される様々な研究プロジェクトを支え、研究者の皆様がより効果的かつ効率的に研究を進められるよう、迅速で専門的なサポートを提供しています。
主な製品
マウス・ラット用テレメトリー
ジャケットテレメトリー
オーガンバス
ランゲンドルフ
主な製品
マウス・ラット肺機能測定装置
マウス・ラット呼吸測定装置
吸入暴露装置
細胞暴露装置
その他の製品
Precisionary ビブラトーム（振動式ミクロトーム）
組織切片作製
Precisionary ビブラトームは細胞や組織の切片を特許取得済みの圧縮技術によりビビリなしで作製し、急性組織上の多くの生存細胞を維持します。肺機能を解析した後、肺を取り出しスライスしたり、肺1つから複数の組織サンプルを取得することが可能です。
従来のビブラトームの5倍の速さで切開し、ブレードを組織に当てる時間を短縮し、より良い切開を実現
Auto Zero-Zテクノロジーにより、Z軸のたわみを1 µm未満に低減
高周波振動メカニズムにより、ビビリマークを低減または除去
持ち運びに便利な軽量設計
完全自動化：切開＋厚み調整
360度のアガロース包埋により、切断プロセス中に組織を安定化
Etaluma Lumascope
インキュベーター内で使用できる３色蛍光ライブセルイメージング蛍光顕微鏡
EtalumaのLumascope（ルマスコープ）は、優れた感度、解像度、ゼロピクセルシフトを備えた、半導体光学の新しいコンセプトで設計された、倒立型小型蛍光顕微鏡です。日々顕微鏡を使用する科学者によって考案、設計され、そのコンセプトデザインにより、インキュベーター、ドラフトチャンバーなどの限られたスペースの中で使用でき、幅広いラボウエアでのライブセルイメージングを可能にします。
多点観察モデル、定点観察モデルがあり、様々な観察シーンに対応できます。
![[論文紹介]オプトジェネティクス研究 マウス・ラット無拘束呼吸機能測定](https://static.wixstatic.com/media/d594c6_4238df638ff04e9582a619baa227246f~mv2.png/v1/fill/w_748,h_781,al_c,q_90,enc_avif,quality_auto/d594c6_4238df638ff04e9582a619baa227246f~mv2.png)